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薏苡仁中性油脂乳剂

归档日期:06-29       文本归类:大黄      文章编辑:爱尚语录

  该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于浙江省中医院,未经浙江省中医院许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】

  本发明涉及一种抗恶性肿瘤药剂,它是一种以薏苡仁(又称米仁)中性油脂为主要成分的乳剂,可以用于动、静脉注射或口服。

  日本等国在六十年代前后已开始对意苡仁进行抗癌有效成分(意苡仁酯)提取及药理筛选的基础研究,但未见到有关抗肿瘤制剂的文献及专利报道。国内曾有以石油醚提取薏苡仁油制备静脉乳的报道(《浙江药学》;第3卷第6期,1986年12月)该乳剂是以薏苡仁油为配方主药,用化学合成乳化剂司盘、吐温乳化制成,其配方为:

  该静脉乳主要用于制剂研究及体内分布试验,而要达到对人临床使用尚有如下不足:

  1.主药采用的薏仁油纯度不高,其酸价控制在36以下,这必然影响到乳剂质量和用药安全,达不到中国药典的要求。

  2.吐温有溶血作用,能自由通过细胞膜,用它作乳化剂,需加适当等渗调整剂调整后才能阻止溶血的发生。目前英、德、美、法、日等国商品化的静脉乳均未采用吐温类合成乳化剂,国内也无采用的报道。

  本发明的目的是为了克服已有技术的不足,而提供一种主药纯度高、乳化剂安全可靠、配方合理的以薏苡仁中性油脂为主药的乳剂。

  薏苡仁粉用丙酮浸渍法或渗漉法提取,提取的粗品为红棕色油状物(据日本文献报道:认为采用石油醚直接提取,证明无明显抑瘤效果,我们的药理试验也予以证实)。由于粗品中含有大量无益有害的杂质和几乎一倍以上的酸性物(如游离脂肪酸、色素等),所以先行将粗品进行吸附脱色处理。经处理后的提取物为黄色油。本发明不采用硅胶柱层析工艺,因而分离成本大大下降。黄色油含有大量酸性脂,故要采用碱炼皂化处理以中和酸性成分,分离得乳状物。利用丙酮分子的二极特性,加入足量丙酮破乳溶解,乳状物开始变成澄明物,此刻再加入适量的石油醚进行萃取,酸性成分(包括原乳状物中的水分)转入丙酮层:弃去丙酮层,中性物则留在石油醚层中。如果用常规的物理方法是难以除尽酸性成分与多余碱的,且代价昂贵,工序繁琐。回收石油醚后,倒入真空蒸馏沸水中充分煮沸,则可洗尽有机溶剂和碱的残留物,弃去水层,再线℃使油中水分挥发尽。由此得到纯度较高的薏苡仁中性油脂。最后经再次吸附分离即得到本发明所述的薏苡仁中性油脂。

  实施例:取100kg薏苡仁粉,用丙酮提取,回收丙酮后得到丙酮提取粗品5kg,进行吸附、脱色。加入152g    NaOH(或KOH)配成浓度为2%的热碱液进行充分碱炼皂化,加入碱量是依据粗品酸价而定,而加热则是为了加快皂化速度和使皂化充分,静置至充分分层,分离得乳状物。以2-3次热蒸馏水洗至乳状物呈中性(pH6-7左右)后,加1∶1丙酮破乳溶解澄明,再补充适量的石油醚进行萃取,使溶液充分分层后弃去丙酮层,中性物则留在石油醚层。加入吸附剂吸附色素及致热原等残余物质。过滤后溶液回收石油醚得中性油。把中性油移至真空蒸馏沸水中沸滚半小时,静置至充分分层,取中性油线℃使油中水分挥发尽,得到的中性油液再次加入吸附剂吸附分离,得淡黄色中性油脂约2kg,最后分装经160℃干热灭菌2小时,即为本发明所述精制的薏苡仁中性油脂,它可供制备动、静脉乳和口服乳。

  薏苡仁中性油脂其主要成分为甘油三酯(91.48±3.43%),甘油二酯(1.47±0.63%),甘油单酯(5.75±3.19%),脂肪酰烃酯(1.00±0.78%)。酯解后的脂肪酸残基为十六烷酸、十八烷酸、十八烯酸、十八双烯酸。薏苡仁中性油脂是一种淡黄色透明油状液体,按脂肪油检测,其理化常数为:酸价<0.20,比重0.915~0.918(20℃);碘价:95.00~107.00;皂化价:185.00~195.00;折光率1.470~1.475(20℃)。

  本发明以薏苡仁中性油脂为主药,每100毫升乳剂中含量为5-20g;乳化剂可以用大豆(或蛋黄)卵磷脂、大豆磷脂、普鲁朗立克(Pluronic)、聚甘油棕榈酸二醇等,用量为0.75~2.5g;等渗剂(国外也有称等张剂的报导)可以用甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖等,用量为2.5g-5.0g,使制剂的渗透压接近人体生理渗透压。注射用水加至100ml,用二步乳匀分散法进行乳化,制得所述乳剂。通常,薏苡仁中性油脂取10~20g;制静脉乳剂时,用天然乳化剂如大豆(或蛋黄)卵磷脂较安全可靠,用量为0.75~1.5g;等渗剂采用甘油,用量为2.5g;注射用水加至100ml。

  经动物实验证明,狗7.5ml/kg、15ml/kg、30ml/kg连续静脉给药45天以上,未出现不良反应;小鼠静脉给药的最大耐受量为90ml/mg。人临床使用结果100~200ml/50kg/次,连续给药20天以上,经80余例静脉滴注、30例肝、肺动脉插管给药无不良反应,对人体肝癌、肺癌、人体结肠癌等均有一定的治疗效果。

  例一,王××,男,58岁,经检查诊断为肺癌,经二次动脉插管化疗无效,后经本药动脉灌注后一周,左中央型肺癌明显缩小,原左肺不张已完全膨胀复原,临床症状明显好转。

  例二,徐××,男,39岁,经检查诊断为原发性肝癌,经每周一次共三次动脉插管后,B超检查肿块从原9.2×8.4cm缩小至4.4×4.6cm。临床症状大为改善,无不良反应。

  例三,姜××,男,67岁,经检查诊断为小细胞肺癌,经静脉给药10天后接着口服15天治疗后,血色素上升接近正常,气喘胸闷症状改善,食欲增加,影块X光检查消失。

  例四,俞××,女,49岁,经检查诊断为肝癌,经西、中药治40天无效,住院后连续静脉给药40天,肿块从11cm缩小到8cm,血色素从6克上升至11克,体重增加,自我症状改善。

  本发明所述的薏苡仁中性油脂乳剂。乳化剂安全可靠、配方合理,有祛邪扶正的功效。在临床中,具有增强机体免疫功能,治疗心血管系统疾病,抑制恶性肿瘤生长,抗癌细胞转移,对正常白细胞无影响并有防止和降低化疗导致的骨髓抑制、白细胞下降、肝肾功能损害等方面的作用,使晚期癌症患者的病情有所缓解,部分病例并缩小病灶,改善了患者生存质量延长生存期,是又一种有效的抗癌新药。

  同时,经大量实验结果数据证明,本乳剂配合小剂量的化疗或本乳剂制备中加入小剂量化疗药物(如环磷酰胺、氟脲嘧啶等)后有协同相加作用,可提高疗效。

  实施例1,将注射用大豆卵磷脂1.5g和注射用甘油2.5g置入高速组织捣碎机,加适量注射用水,以1.2万转/分速度制备成均匀分散相;将分散相和薏苡仁中性油脂10g分别预热60~80℃,混合后制成初乳;将初乳加注射用水至100ml,置入高压乳化机反复乳化,通过3μm微孔滤膜过滤,再充氮灌装、灭菌,即制得静脉乳,亦可口服。

  实施例2,将注射用卵磷脂1.2g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相;加入预热的薏苡仁中性油脂10g制成初乳,配至100ml;高压乳化,通过3μm微孔滤膜过滤,再充氮灌装、灭菌,即制得静脉乳。

  实施例3,将普鲁朗立克F88    2.0g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相;加入预热的薏苡仁中性油脂15g制成初乳,配至100ml;高压乳化,再充氮灌装、灭菌,即制得口服液。

  实施例4,将大豆卵磷脂2.0g和注射用甘油2.5g及注射用水先制备成均匀分散相;加入预热的薏苡仁中性油脂15g制成初乳,配至100ml;高压乳化,通过3μm微孔滤膜过滤,再充氮灌装、灭菌,即制得静脉乳。

  实施例5,将注射用大豆卵磷脂120g和注射用甘油250g及注射用水制成分散相预热(80℃),与薏苡仁中性油脂(预热80℃)1000g混合通过二步高压匀浆机制备成10000ml的均匀乳剂,通过3μm微孔滤膜过滤,再充氮灌装、灭菌即得静脉乳。

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